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Nivolumab e Ipilimumab combinati con o senza radioterapia stereotassica corporea per carcinoma a cellule di Merkel in fase avanzata

Il carcinoma a cellule di Merkel è tra i tumori cutanei primari più aggressivi e letali, con un alto tasso di metastasi a distanza.
La monoterapia anti-PD-1 e anti-PD-L1 è attualmente lo standard di cura per il carcinoma a cellule di Merkel non-resecabile, ricorrente o metastatico.

È stato valutato il trattamento combinato con Nivolumab ( Opdivo ) più Ipilimumab ( Yervoy ), con o senza radioterapia stereotassica corporea ( SBRT ) nei pazienti con carcinoma a cellule di Merkel avanzato come terapia di prima linea o dopo un precedente trattamento con monoterapia anti-PD-1 e anti-PD-L1.

Nello studio randomizzato, in aperto, di fase 2, sono stati assegnati in modo casuale adulti provenienti da due Centri per il cancro negli Stati Uniti ( uno in Florida e uno in Ohio ) al gruppo A ( Nivolumab e Ipilimumab combinati ) o al gruppo B ( Nivolumab e Ipilimumab combinati più SBRT ).

I pazienti idonei avevano almeno 18 anni di età con carcinoma a cellule di Merkel in stadio avanzato istologicamente dimostrato ( non-resecabile, ricorrente o in stadio IV ), un minimo di due lesioni tumorali misurabili mediante tomografia computerizzata ( CT ), risonanza magnetica o esame clinico e tessuto tumorale disponibile per l'analisi esplorativa dei biomarcatori.

I pazienti sono stati stratificati in base allo stato precedente di inibitore del checkpoint immunitario ( ICI ) per ricevere Nivolumab 240 mg per via endovenosa ogni 2 settimane più Ipilimumab 1 mg/kg per via endovenosa ogni 6 settimane ( gruppo A ) o lo stesso schema per Nivolumab e Ipilimumab combinati con l'aggiunta di radioterapia SBRT ad almeno un sito del tumore ( 24 Gy in tre frazioni alla settimana 2; gruppo B ).

I pazienti dovevano avere almeno due siti misurabili della malattia in modo da poter seguire un sito non-irradiato per la risposta.

L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) in tutti i pazienti assegnati in modo casuale che avevano ricevuto almeno una dose combinata di Nivolumab e Ipilimumab.

Il tasso ORR è stato definito come la proporzione di pazienti con una risposta completa o parziale per i criteri di valutazione della risposta immuno-correlata nei tumori solidi.
La risposta è stata valutata ogni 12 settimane.
La sicurezza ha interessato tutti i pazienti.

Tra il 2017 e il 2021 sono stati arruolati 50 pazienti ( 25 nel gruppo A, 25 nel gruppo B ), inclusi 24 pazienti mai trattati con inibitori del checkpoint immunitario ( 13 su 25 pazienti, 52%, nel gruppo A e 11 su 25 pazienti, 44%, nel gruppo B ) e 26 pazienti con un precedente inibitore ICI ( 12 su 25 pazienti, 48%, nel gruppo A e 14 su 25 pazienti, 56%, nel gruppo B ).

Un paziente nel gruppo B non ha ricevuto radioterapia SBRT a causa delle preoccupazioni per l'eccessiva tossicità.

Il follow-up mediano è stato di 14.6 mesi. 2 pazienti nel gruppo B sono stati esclusi dall'analisi dell'endpoint primario perché le lesioni target erano state irradiate e quindi i pazienti sono stati ritenuti non-valutabili.

Dei pazienti mai trattati con inibitori del checkpoint immunitario, 22 su 22 ( 100% ) hanno avuto una risposta obiettiva, di cui 9 ( 41% ) una risposta completa.
Dei pazienti che erano stati precedentemente esposti a inibitori del checkpoint immunitario, 8 su 26 pazienti ( 31% ) hanno presentato una risposta obiettiva e 4 ( 15% ) hanno avuto una risposta completa.

Non sono state osservate differenze significative nel tasso di risposta obiettiva tra i gruppi A ( 18 su 25 pazienti, 72% ) e B ( 12 su 23 pazienti, 52%; P=0.26 ).

Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 sono stati osservati in 10 dei 25 pazienti ( 40% ) nel gruppo A e 8 dei 25 pazienti ( 32% ) nel gruppo B.

Nivolumab e Ipilimumab combinati di prima linea nei pazienti con carcinoma a cellule di Merkel avanzato hanno mostrato un tasso ORR elevato con risposte durature e un profilo di sicurezza atteso.
Anche Nivolumab e Ipilimumab combinati hanno mostrato benefici clinici nei pazienti con precedente trattamento anti-PD-1 e anti-PD-L1.

L'aggiunta della radioterapia stereotassica corporea non ha migliorato l'efficacia della combinazione di Nivolumab e Ipilimumab.
La combinazione di Nivolumab e Ipilimumab rappresenta una nuova opzione terapeutica di prima linea e di salvataggio per il carcinoma a cellule di Merkel avanzato. ( Xagena2022 )

Kim S et al, Lancet 2022; 400: 1008-1019

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